抗生素是20世纪伟大的医学发明，可以治疗各种由细菌性感染导致的疾病，自问世以来拯救了无数生命。但生物都是不断进化的，细菌也是一样。人类为了治病使用抗生素杀灭细菌，狡猾的细菌，便使出浑身解数，神出鬼没，试图对抗抗生素——这种现象就是细菌耐药。今天我们就来看一看，为了谋生存，诡计多端的细菌都会使用哪些伎俩。

　　面对抗生素 我天生耐药

　　我们细菌家族中的一些成员，由于自身的细胞结构或功能特点，天然具备着对特定抗生素的耐药性。例如，用于治疗危及生命的革兰氏阳性菌感染的达托霉素，却对一字之差的革兰氏阴性菌无能为力。原因是这两类细菌的细胞质膜组成不同，革兰氏阴性菌的细胞膜较难被达托霉素破坏，所以它天然耐药。我们细菌的保守基因中还可能存在与耐药性相关的基因。当抗生素没有出现时，这些基因肩负着与耐药无关的功能，但当面对抗生素时，它们的存在就如同给我们披上了盔甲，赋予了我们抵御抗生素的能力。
 

　　为了获得耐药性我竭力改变自己

　　如果我们没能天生具有耐药的本领，后天就会非常努力，或幻化自身，或奉行“拿来主义”——捕获其他细菌中的耐药基因，来获得耐药性。我们常用的手段有4种。
 

    手段1：大门紧闭  严控输入

一些抗生素会借助外膜孔蛋白的作用进入细菌的细胞，为此我们会改变自身细胞的通透性，通过突变将编码孔蛋白的基因改变。比如令孔蛋白不能正确编码，抑制其表达，降低其产生数量，也可通过替换孔蛋白来限制抗生素的入侵。

手段2：内部疏导  及时排出

有时，一旦抗生素不幸进入我们的细胞，可以利用外排泵，将其主动转运出细胞，来降低胞内抗生素浓度。一些外排泵识别特异性较强，只能排出少数可识别的抗生素。所幸，另一些外排泵可将多种结构上不同的底物排出细胞，且当外排泵表达量上升时，便可实现对多种抗生素更高的耐药能力。

手段3：乔装打扮  不被识别

当抗生素通过与我们细胞内特定靶标结合的方式来攻击我们，我们就可能发生突变，给抗生素靶标分子整容“变脸”，令其不被抗生素识别。除了“变脸”，还可以给靶标分子改变造型——添加一些“装饰”分子来阻止二者都结合。即使靶标不幸被抗生素结合，一些聪明的同胞也可以从其他细菌中获得与抗生素靶标相似的基因，作为替补队员，代为发挥正常的功能，继续茁壮成长。

手段4：狭路相逢  重拳出击

当然，我们细菌并非一味被动，也会向抗生素发起正面攻击，产生多种水解酶令其失活。这类酶通常会位于我们的一个秘密武器——质粒上。质粒就像一辆汽车，会带着水解酶在细菌间穿梭、扩散，使大家都获得耐药性。我们甚至会给抗生素改头换面，添加分子修饰它们，进而屏蔽它们的作用位点使其丧失攻击我们的武器。

　　我们群策群力努力提高耐药性 

   上面介绍了我们跟抗生素单打独斗的手段，再来说说我们是如何通过群体间不同物种之间的相互作用，对抗生素群起而攻之的。

水解酶失活  全体获益

我们的细菌个体可以通过产生水解酶使抗生素失活，而当细菌在群落中使用“水解大法”时，不仅它自身可以逃过一劫，群落中其他原本瑟瑟发抖的细菌，也会因环境抗生素浓度下降而存活。

撑起生物膜“保护伞”

细菌在特定条件下可以形成生物膜，使整个群落聚集并包裹在一张由多糖、蛋白组成的膜状物之下，如同撑起“保护伞”，将抗生素阻隔在外。

    菌种间交流感应  互为补充

群落中的细菌是个有爱的大集体，会互相帮助以提高整体耐药性。我们可以感应其他同胞分泌的各种化合物（信号分子），互补配合，调控基因表达，耐药能力大大提升。

此外，细菌间协同合作与抗生素斗智斗勇的招式，可以同时使用哦！耐药本领就可以整体增强！

　　科学家另辟蹊径连环阻击耐药菌

    面对拥有多种耐药能力的细菌，科学家们发起了连环狙击：

1.研发新型抗生素，针对细菌生存的必需途径设计了一种酶抑制剂，不仅可以阻断其生长，杀死细菌，还可以激活宿主免疫反应，可谓双管齐下。

2.“以毒攻毒”，即遵循自然法则，利用细菌的“天敌”噬菌体来治疗耐药细菌感染。噬菌体只入侵特定的细菌，将其应用于耐药细菌疾病的治疗，既可以实施精准打击，又不会给人体带来副作用，是目前的科研热点。

3.对耐药菌跟踪追击，科学家采用人工智能和机器学习的方法，对耐药数据进行深度挖掘，建立由基因序列对抗生素耐药表型进行预测的方法，实现了细菌耐药的快速检测。

信息来源：《知识就是力量》杂志

作者：唐娜，冯婕（中国科学院微生物研究所）